本期特邀分享一篇发表在Biosensors and Bioelectronics（DOI：10.1016/j.bios.2024.116664）的文章。文章标题为Intraoperative assessment of microimplantation-induced acute brain inflammation with titanium oxynitride-based plasmonic biosensor，该工作提出了一种基于钛的氧氮化物（TiNO）纳米薄膜的表面等离子共振（SPR）生物传感器，用于实时评估微电极植入过程中脑部的急性炎症反应。来自上海交通大学生物医学工程学院、医疗机器人研究院的博士后刘林林为第一作者；上海交通大学生物医学工程学院、医疗机器人研究院的杨广中教授、邱广宇副教授为共同通讯作者。


—思路来源—近年来，随着脑机接口和治疗神经系统疾病的植入设备快速发展，其在医疗领域的应用日益广泛。然而，这些功能性植入物为患者带来显著益处的同时，也带来了组织创伤和长期生物相容性及安全性的问题。其中，微植入物引起的术中脑部急性炎症反应是一个普遍存在的问题。这种炎症反应可同时影响植入物的功能和患者的术后恢复程度。然而，目前针对该问题的相关研究仍然不足。因此，开发一种快速检测局部组织炎症反应的技术对该术中脑部炎症反应进行动态监测显得尤为重要。理想的术中脑部急性炎症监测是对炎症标志物的分泌情况等指标进行长时间连续的量化分析，而目前针对生物标志物分子的检测技术如酶联免疫吸附（ELISA）等技术普遍的测试时间为若干小时，难以实现有效的术中监测，因此，本项目通过开发一种灵敏度高、检测时间较短的免标记TiNO-SPR生物传感器，可实现准实时的微植入物的术中炎症反应监测。—创新点—1）开发了一种灵敏度高、检测时间较短且鲁棒性高的TiNO-SPR生物传感器，用于监测术中炎症因子水平；2）通过术中脑脊液采样和炎症因子白介素-6（IL-6）检测，描绘了微电极植入术中脑部急性炎症反应变化过程；3）术中脑部急性炎症动态监测可用于评估微植入手术以及微植入物的生物安全性。


主要工作

1）基于TiNO纳米薄膜的生物传感器

图1.TiNO-SPR生物传感器用于微植入物术中炎症检测

本工作通过磁控溅射技术在玻璃基底上制备出TiNO-SPR薄膜。该薄膜具有良好的平滑度和均一性。其厚度为23.5 nm，SPR的响应波长为623.3 nm，处于可见光范围内。此外，所制备的TiNO纳米薄膜的表面出现氧化物的富集。本研究利用了这种表面氧化物富集的现象，通过硅烷偶联剂（APTES）实现了稳定的生物分子表面功能化修饰，有利于高灵敏的特异性生物分子检测。

图2.TiNO-SPR生物传感器及其表面抗体修饰


2）传感器性能测试通过硅烷化表面修饰方法，IL-6抗体被稳定地固定在TiNO表面。通过IL-6标准样品的检测表征TINO纳米薄膜的传感性能，结果显示该传感器可以实现对IL-6的快速灵敏检测，检测限低至6.3 fg/ml，且检测时间仅需25分钟。同时，在复杂环境如人工脑脊液中对IL-6的特异性检测结果展示了其良好的选择性。无标记的TiNO-SPR生物传感器同时具备高灵敏度、高特异性和较短的检测时间，因此在监测微电极植入术中炎症方面具有巨大应用潜力。

图3.TiNO-SPR传感器对炎症因子IL-6的检测性能


3）小鼠模型的微电极植入术中脑部炎症监测由于植入操作和植入物引起的组织应力、组织损伤以及出血等症状都可引发植入物附近的炎症反应。该炎症反应导致不可逆转的神经元损失，胶质细胞的损伤，以及胶质瘢痕的形成，进而影响患者神经功能以及微植入物功能的发挥。


通过术中对急性炎症水平的监测，可及时调整手术操作，从而有望减少患者安全风险并且提高手术效果。本工作使用TiNO-SPR传感器对小鼠模型的微电极植入过程中的脑脊液IL-6水平进行了动态监测。结果显示，手术中开颅操作能够引起手术部位炎症水平的急剧升高。该炎症反应在快速到达峰值后会自然下降，并在约2小时候回归到较低水平。相比之下，植入手术动作造成的炎症反应较小。然而，植入的微电极可造成持续性的一定程度的炎症反应。而当植入部位出现严重出血情况时，检测结果发现局部的炎症急剧升高并伴有较大波动。本工作通过炎症因子IL-6的检测描绘了脑部微电极植入术中植入部位的炎症反应动态变化，有助于为手术操作提供及时的炎症信息反馈，便于医生及时调整手术策略。

图4.微植入物术中脑部炎症检测


总结与展望

本工作通过开发一种新型的TiNO-SPR生物传感器，可对在手术过程中由微植入手术操作和微植入物引起的脑部急性炎症反应进行实时监测和手术风险评估。此外，TiNO-SPR生物传感器还能在植入微电极后持续监测脑部炎症反应，从而使其成为快速评估神经电极有效性的潜在可行方法。脑部炎症的动态监测可为手术操作提供及时的炎症信息反馈，便于医生及时调整手术策略。这不仅有助于提高植入手术的安全性和有效性，还可为未来脑机接口技术的优化和个性化治疗提供科学依据。