研究简介:2型糖尿病（T2D）作为全球严重健康问题，预计到2030年将有4.39亿人患病。T2D与肥胖密切相关，其中胰岛素抵抗（IR）是肥胖相关T2D进展的常见原因之一，主要通过慢性全身性炎症引起。传统治疗方法包括生活方式干预和药物管理，但存在持续坚持的难题。目前的药物主要包括二甲双胍（Met）和吡格列酮，但由于其副作用，长期使用效果有限。因此迫切需要开发安全有效的新型抗胰岛素抵抗技术。本研究指出氢分子（H2）是一种安全、有效且广谱的抗炎剂，对许多炎症相关疾病具有益处。尽管口服富含氢的水（HRW）已被证实可以改善T2D患者和动物模型的葡萄糖代谢，但水中溶解的氢量较低。为增强氢的传递效率，研究探讨了固态氢供体的开发，如金属氢化物、硼化物和硅化物。然而，现有的口服剂仍存在释放速率难以控制的问题。为应对这一挑战，研究人员提出了一种主电池策略，构建了Zn-Fe微/纳米结构，实现了酸响应的可控氢释放。实验结果表明，Zn-Fe在胃中产生的氢可以有效积聚在肝脏、脂肪组织和骨骼肌等主要IR部位，为一种新的抗胰岛素抵抗治疗策略提供了可能性。研究的创新点包括新型氢释放策略、定向释放和积累、Zn-Fe微/纳米结构设计以及对肥胖相关糖尿病的有效治疗。整体而言，这项研究为氢疗法的未来发展提供了新的方向和潜在的治疗途径。


Unisense微电极系统的应用


6至8周龄雄性野生型（WT）C57BL/6J小鼠以0.1 mL的剂量灌胃施用Zn-Fe（20 mg/mL，水溶液）或HRW（0.8 mmol/LH 2，水溶液）/10克体重（BW）（相当于Zn-Fe 200 mg/kg BW）。通过Clark型H 2传感器（Unisense，丹麦）实时监测肝脏、脂肪组织（附睾脂肪垫）和骨骼肌（腓肠肌）中的H2浓度。


实验结果


开发了一种Zn-Fe原电池微/纳米颗粒，通过原电池反应在胃中具有加速酸响应H2释放行为。通过调节Zn和Fe的比例，控制H2释放速率，实现胃代谢时间窗内持续H 2释放。口服Zn-Fe微米/纳米颗粒在一些IR相关组织（包括肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织）中引起相对较高的H 2浓度和H 2的长时间保留。研究发现在肥胖相关的2型糖尿病ob/ob小鼠中，这些胰岛素敏感组织的炎症受到抑制，IR得到改善。同时口服Zn-Fe微/纳米颗粒显示出较高的安全性。

图1、Zn-Fe原电池微纳米结构的结构和构建方法示意图(A)、加速Zn水解和H2产生的原电池原理(B)、胰岛素中H2的高效积累口服Zn-Fe给药后抵抗部位的组织支持增强抗炎和改善胰岛素耐受性(C)。

图2、Zn-Fe微/纳米颗粒的代表性SEM图像(A)和相应的EDS元素图(B)、Zn-Fe微/纳米颗粒的XPS谱(C,D)以及Mg、Fe的酸响应H 2生成曲线、Zn和Zn-Fe微/纳米颗粒在模拟胃酸溶液中具有不同的Fe/Zn比（E）。图A中的比例尺对应于5μm。

图3、应用unisense微剖面分析系统对Fe/Zn比为1的Zn-Fe微纳米颗粒灌胃后老鼠肝脏(A,D)、附睾脂肪垫(B,E)和腓肠肌(C,F)体内H2浓度的体内监测：100(200 mg/kg)(A–C)或HRW(800μM，10 mL/kg)(D–F)。

图4、应用unisense微剖面分析系统测试了老鼠口服锌铁(200 mg/kg)后胃壁H2浓度的体内监测。

图5、持续的H2供应可改善血糖稳态。空腹血糖水平（A，n=6），口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果（B），OGTT曲线下面积（C，n=6），血浆胰岛素水平（D，n=6），胰岛素耐量测试（ITT）结果（E），ITT曲线下面积（F，n=6），胰腺切片免疫组化染色检测胰岛素（红色）和胰高血糖素（绿色）的表达（G）。图G中的比例尺对应于100μm。


结论与展望


肥胖相关2型糖尿病(T2D)中的慢性全身炎症是胰岛素抵抗(IR)的关键诱导因素。氢分子(H2)已被证明是一种安全有效的抗炎剂，但传统的H2给药方法无法在IR相关组织中提供高剂量和长持续时间的H 2治疗，从而导致治疗效果有限功效。研究人员提出了一种控制H2释放的新策略，以匹配胃排空的时间窗口，从而最大限度地提高H2的生物利用度和治疗效果。该工作通过构建Zn-Fe原电池微/纳米结构来提高Zn的水解速率，并通过调节Zn与Fe的比例来调节H 2释放速率。每天口服一次Zn-Fe微/纳米结构，可缓解瘦素缺陷(ob/ob)小鼠模型中与肥胖相关的T2D。Fe/Zn比为1:100的Zn-Fe原电池微纳米结构在胃酸中的H2生成时间约为3h，与小鼠胃排空的时间窗正好匹配。使用unisense微电极分析系统结合氢气微电极对小鼠体内的氢浓度的监测结果表明，Zn-Fe微纳米结构在胃中产生的H2，与普通药物相比，在高剂量下可有效地在肝脏、脂肪组织和骨骼肌等主要红外部位组织中积累较长时间。饮用富含H2的水。口服200 mg/kg体重的Zn-Fe微/纳米结构可有效改善ob/ob小鼠的IR并显着改善全身炎症。此外高剂量的Zn-Fe对小鼠没有显示出明显的毒性。同时口服Zn-Fe微/纳米颗粒显示出较高的安全性。这些优点使得Zn-Fe微纳米颗粒具有很高的临床转化潜力。这项研究的创新点在于提出了一种新的氢气释放策略，以应对肥胖相关的2型糖尿病中慢性全身性炎症导致的胰岛素抵抗。通过构建Zn-Fe主电池微/纳米结构，成功增强了氢气的生成速率，并通过调整Zn到Fe的比例来控制释放速率。这种新策略能够在胃排空的时间窗口内释放出氢气，使其在体内主要的胰岛素抵抗部位积累高剂量，并相对较长时间内维持，从而实现了对肥胖相关糖尿病的有效治疗。这项研究还展示了高剂量的Zn-Fe对小鼠没有明显毒性，为氢疗法的最大化提供了全新的路径。