林原博士（左）和褚智勤博士（右）


细胞功能与结构解析一直是生命科学研究的关键，而其中活细胞无标记检测技术开发一直是生物分析科学发展的核心热点。然而,现今的技术经常需要耗时的准备步骤、高度依赖复杂的检测仪器且与其他设备很难兼容集成，从而限制了其在生物监测领域的功能拓展和广泛应用。

由香港大学（港大）电机电子工程系褚智勤博士与机械工程系林原博士、南方科技大学李携曦博士领导的研究团队针对上述问题，开发了一种基于GaN光学芯片的高度集成、低成本微型光学显微传感系统，实现了在空间受限的情况下，高湿度细胞培养箱内无标记细胞活动的监测与分析。团队并成功将新技术应用于药物活性分析筛选和免疫细胞分化进程的实时定量追踪。


这款装置将为细胞生物学和药物研发的基础研究提供新的见解，并有助于新一代生物传感器的开发。团队已为发明申请美国临时专利。


相比于传统的以荧光分子、核素等标记分子为基础的有源标记检测技术，无标记检测技术可以最大程度地减少对靶分子、细胞或者组织的功能和结构产生影响，从而揭示检测样本本征状态下的信息。


目前，主流商业化的无标记活细胞检测技术包括以电阻抗测量为基础的微电子传感技术，该技术利用活细胞与检测板孔中微电极相互作用，产生电阻抗的改变来定量活细胞状态。然而，这种微电场可能会给一些电信号敏感的样品（神经，心肌）带来潜在的环境干扰。


近些年以倏逝波为基础的生物友好、无标记光学传感技术（表面等离子谐振SPR，共振波导光栅RWG等）引起了人们极大的兴趣，并被广泛应用于生物分子相互作用和活细胞活动检测。然而，这种高精密的光学测量手段对设备搭建、场地尺寸及测试环境的要求很高，极大地限制了它在多场景、复杂环境下的推广应用。


团队合作开发的光学芯片，是高度集成及低成本的微型光学显微传感系统，能够实时定量芯片表面细胞活动引起的折射率变化并对细胞形貌进行在线成像，实现了对细胞培养箱中无标记细胞活动的监测与分析。


该系统核心是一种单片绿光“发光二极管-光电探测器（LED-PD）”光电集成器件。其采用的垂直堆栈的分布式布拉格反射镜设计，能够有效提高芯片的发光收集效率。


该芯片具有片上光电探测能力，能够实时读取芯片表面集群细胞活动引起的折射率变化。同时通过集成一个微型微分干涉显微镜，实现对细胞形貌和运动的在线追踪。该系统结合对此类细胞的实时折射率和细胞形态的分析，能够定量识别分析细胞的沉降、黏附、伸展、收缩等行为，并成功将此技术应用于药物活性分析筛选和免疫细胞分化进程的实时定量追踪。


这个研究拓展了GaN光学芯片在生物测量领域的发展，特别是这种基于芯片传感和光学成像结合的策略形成的光芯片显微传感系统（chipscope），将为生物传感器的设计和发展提供新的思路。


研究结果经已在Advanced Science刊登“A Versatile,Incubator-Compatible,Monolithic GaN Photonic Chipscope for Label-Free Monitoring of Live Cell Activities”


论文连结:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202200910