摘要：本文的研究背景主要围绕细胞凋亡与硫化氢（H2S）在维持免疫稳态中的作用，以及它们在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中可能扮演的角色。细胞凋亡是成年人体内每天发生的自然现象，超过500亿个细胞通过这一过程来维持组织和器官的稳态。细胞凋亡不仅对组织修复和发育至关重要，而且通过清除受损或老化的细胞，防止了潜在的自身免疫反应。然而，细胞凋亡的异常可能导致多种疾病，包括自身免疫疾病、衰老和癌症。


系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，其特征是体内存在大量Th17细胞，这些细胞在血液循环和组织中的异常增多与组织炎症和器官损伤有关。SLE的确切病因尚不完全清楚，但已知遗传、环境因素和免疫调节失衡在其发病机制中起着重要作用。


硫化氢（H2S）是一种内源性的气体信号分子，由L-半胱氨酸通过几种酶的作用在体内合成。H2S在调节组织稳态中起着关键作用，并且与T细胞相关的免疫障碍有关。H2S通过一种称为蛋白质硫化氢化的过程发挥作用，这是一种蛋白质翻译后修饰，通过将目标蛋白上的半胱氨酸残基上的巯基（-SH）转化为羟基硫化物（-SSH），改变蛋白质的结构和功能。


尽管H2S和细胞凋亡的缺乏都会导致严重的免疫障碍，但细胞凋亡过程是否与内源性H2S的产生有关尚不清楚。此外，凋亡细胞释放的代谢产物能否对生理功能产生影响，以及这些代谢产物如何影响免疫反应的细节也未被充分理解。因此，研究细胞凋亡与H2S产生之间的关系，以及它们如何共同影响免疫稳态和SLE等自身免疫性疾病的发展，对于理解这些疾病的病理机制和开发新的治疗策略具有重要意义。


主要内容


本文的研究揭示了细胞凋亡与内源性硫化氢（H2S）在维持免疫稳态中的重要作用，并阐明了H2S在调控Th17细胞分化中的独特角色。研究发现，细胞凋亡缺陷的小鼠模型（MRL/lpr和Bim-/-）表现出H2S水平显著降低，同时伴随着Th17细胞异常分化，这种异常分化可以通过补充H2S得到恢复。研究还发现，凋亡细胞和凋亡小体（apoVs）表达关键的H2S生成酶，并产生大量H2S，表明凋亡代谢是H2S的一个重要来源。


在分子机制方面，H2S通过硫化氢化硒蛋白F（Sep15）来促进信号转导和激活转录因子1（STAT1）的磷酸化，并抑制STAT3的磷酸化，从而导致Th17细胞分化的抑制。此外，研究还发现，通过诱导细胞凋亡可以提高MRL/lpr小鼠体内的H2S水平，并且这种增加的H2S水平对于改善SLE表型是必需的。


凋亡细胞释放的凋亡小体（ApoVs）能够产生硫化氢（H2S），这一发现揭示了凋亡细胞在调节免疫微环境中的积极作用，并为自身免疫性疾病的治疗提供了新的策略。


在对凋亡细胞与硫化氢（H2S）关系的深入研究中，科学家们发现了一种新的H2S来源——凋亡细胞释放的凋亡小体（ApoVs）。ApoVs是凋亡细胞在程序性死亡过程中释放到细胞外的小囊泡，它们携带有多种生物分子，包括蛋白质、RNA和DNA，能够影响邻近细胞和组织的功能。以往的研究已经表明，ApoVs在调节免疫反应和促进组织修复中起着重要作用，但它们是否参与H2S的产生尚不清楚。

通过对ApoVs的分析，研究人员发现这些小体表达了H2S生成的关键酶，包括胱硫醚β-合酶（CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和3-巯基丙酸硫转移酶（3-MST）。使用微电极检测法，研究人员证实了ApoVs具有产生H2S的能力，并且这种产生H2S的过程可以被H2S合成抑制剂羟胺盐酸盐（HA）和丙基甘氨酸（PAG）所抑制。此外，研究人员还发现，来自CBS或CSE基因敲除的mBMSCs的ApoVs产生的H2S水平显著降低，这进一步证实了ApoVs在H2S产生中的作用。


研究人员还探讨了ApoVs产生的H2S对系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型的影响。通过向MRL/lpr小鼠注射ApoVs，研究人员观察到SLE的表型得到了显著改善，包括脾脏和淋巴结肿大的减轻、血清中ANA、BUN和dsDNA水平的降低、肾脏损伤的缓解以及肾脏和皮肤中IgG沉积的减少。然而，当使用H2S合成抑制剂处理ApoVs时，这些治疗效果被抵消，表明ApoVs产生的H2S对于治疗效果至关重要。


此外，研究人员还发现，ApoVs能够通过硫化氢化作用影响Th17细胞的分化。Th17细胞是与SLE等多种自身免疫性疾病密切相关的T辅助细胞亚群。ApoVs产生的H2S通过硫化氢化Sep15，进而调节STAT1和STAT3的活性，从而抑制Th17细胞的异常分化。


进一步的研究还表明，H2S通过Sep15/STAT1/STAT3信号轴抑制Th17细胞分化。具体来说，H2S能够促进Sep15与STAT1的相互作用，从而促进STAT1的磷酸化和核定位，而STAT1的活化又抑制了STAT3的磷酸化，进而影响了Th17细胞的分化。


最后，研究还发现，凋亡细胞来源的H2S对于治疗系统性红斑狼疮（SLE）具有潜在的疗效。通过向MRL/lpr小鼠系统性注射凋亡细胞来源的外泌体（apoVs），可以减轻SLE的表型，包括减少脾脏和淋巴结的重量、降低血清中ANA、BUN和dsDNA的水平、减轻肾脏损伤，并抑制肾脏和皮肤中的IgG沉积。这些发现表明，凋亡细胞产生的H2S在调节免疫反应和治疗自身免疫性疾病中可能发挥重要作用。


综上所述，本文的研究不仅揭示了细胞凋亡与H2S生成之间的联系，还阐明了H2S在调控Th17细胞分化中的分子机制，并为SLE等自身免疫性疾病的治疗提供了新的视角和潜在靶点。